L’Uomo che ha Scoperto un Nuovo (Vecchio) Modo di Combattere il Cancro
Come sapete non siamo molto concordi su ogni tipo di ricerca Biologica riferita allo sviluppo delle terapie contro il cancro, ma il lavoro di Matthew Vander Heiden, uno dei maggiori esponenti mondiali nel settore della medicina, abbiamo ritenuto interessante farvelo conoscere per la sua originalità e per quel piglio di quella che viene definita percezione parallela di un mondo tutto da scoprire. (Toba60)
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Nuovo (Vecchio) Modo di Combattere il Cancro
Un giorno dello scorso ottobre, il professore di biologia del MIT Matthew Vander Heiden si è presentato con una delle sue tipiche camicie a quadri per tenere il suo corso di laurea sulla biologia del cancro. Come al solito, ha tempestato la sua lezione di domande, riempiendo sei lavagne scorrevoli con frecce che tracciavano i percorsi cellulari; ha dovuto cancellare le lavagne a metà lezione per fare spazio ad altre annotazioni.

Ma quella che poteva sembrare una lezione ordinaria era tutt’altro che ordinaria sotto un aspetto: sebbene Vander Heiden stesse spiegando alcuni degli aspetti più fondamentali della crescita dei tumori, la maggior parte di ciò che stava insegnando ai suoi studenti sarebbe stata assente da quasi tutti i corsi introduttivi di biologia del cancro di un decennio fa. La scienza discussa da Vander Heiden quel pomeriggio equivaleva a un capitolo della storia della ricerca sul cancro un tempo perduto ma recentemente riscoperto.
Quello che non ha detto in classe è che ha avuto un ruolo importante come tutti nel riportarlo in auge.
Il capitolo perduto si concentra sul metabolismo e sul modo in cui i cancro utilizzano i nutrienti per ricavare energia e per costruire nuove cellule tumorali. Tutto è iniziato con la scoperta, all’inizio degli anni Venti, che la maggior parte dei tumori si rifornisce di glucosio e poi lo utilizza in modo insolito. Mentre le cellule normali normalmente scompongono il glucosio bruciandolo con l’ossigeno, le cellule tumorali estraggono gran parte dell’energia attraverso la fermentazione, essenzialmente lo stesso processo che i microrganismi utilizzano per produrre yogurt, birra e altri alimenti. In effetti, all’inizio del XX secolo i ricercatori notarono che le cellule tumorali sembravano comportarsi più come un lievito che come le cellule di un animale. Ma anche se per un breve periodo sarebbe diventato una delle principali scuole di ricerca sul cancro, il metabolismo è passato in secondo piano negli anni ’60, quando i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione al modo in cui i geni che causano il cancro segnalano alle cellule di dividersi.
La ricerca sul metabolismo del cancro sembrava morta, finché Vander Heiden non ha contribuito a rilanciarla circa due decenni fa. Oggi è una delle aree più calde del settore, con conferenze, riviste e nuove terapie promettenti. E ha cambiato radicalmente il modo in cui molti ricercatori comprendono il cancro e le sue origini.
Modesto rivoluzionario
Il declino del metabolismo come area di ricerca alla fine del XX secolo è stato in gran parte un riflesso della natura di moda della scienza. Non ha aiutato il fatto che Otto Warburg, lo scienziato tedesco che scoprì l’insolito metabolismo delle cellule cancerose, fosse così arrogante da suscitare l’antipatia di gran parte della comunità scientifica. È quindi probabilmente un bene che Vander Heiden, un tipo alla mano, noto per sminuire il proprio ruolo nei documenti di ricerca per dare ai suoi studenti e ai postdoc il ruolo di primo autore, abbia avuto un ruolo così centrale nella rinascita del metabolismo.
Vander Heiden, 45 anni, è cresciuto a Port Washington, nel Wisconsin, una cittadina sul lago Michigan un tempo nota per le sue fabbriche di tosaerba, ed è all’altezza di ogni stereotipo del suo background. “Porta con sé la sua sensibilità da Midwest ovunque vada”, dice sua moglie, Brooke Bevis, biologa e responsabile delle operazioni del laboratorio di Vander Heiden presso il Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT. “Alla fine gli ho fatto abbandonare la mia vecchia Honda Civic del 1995 qualche anno fa”.
Quando Vander Heiden si è iscritto all’Università di Chicago nel 1990, la medicina era già nei suoi pensieri. Suo fratello minore aveva sofferto da bambino di una rara malattia del sangue e Vander Heiden aveva trascorso gran parte della sua infanzia in giro per ospedali pediatrici. Ma non pensava di diventare uno scienziato accademico fino a quando non iniziò a lavorare come studente per lavare le attrezzature in un laboratorio di biologia dell’Università di Chicago. Il lavoro non era affascinante, ma aveva un vantaggio: gli studenti laureati del laboratorio lasciavano che Vander Heiden preparasse le soluzioni per loro e gli mostrassero come facevano i loro esperimenti.
Dopo la laurea, si iscrisse al programma di dottorato di Chicago e approdò nel laboratorio di Craig B. Thompson. Oggi Thompson è presidente e amministratore delegato del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ma all’epoca studiava immunologia, cercando di capire come l’organismo eliminava un gran numero di cellule immunitarie quando non erano più necessarie.
Quando Vander Heiden arrivò nel laboratorio di Thompson nel 1996, parte della spiegazione era già stata compresa. Quelle cellule si sarebbero semplicemente suicidate, un processo noto come apoptosi. Si sapeva anche che una famiglia di proteine chiamate Bcl-2 poteva impedire alle cellule di suicidarsi e che sembravano farlo attraverso il loro impatto sui mitocondri, minuscoli organelli conosciuti come le centrali elettriche della cellula per il loro ruolo nella produzione di energia.

Vander Heiden era appena entrato a far parte di un laboratorio di immunologia all’avanguardia, interessato alla segnalazione delle proteine. Tuttavia, gli era stato chiesto di studiare come le proteine Bcl-2 influenzano i mitocondri, una reliquia della vecchia e superata ricerca sul metabolismo. Quando è diventato chiaro che nessuno nel laboratorio sapeva molto di metabolismo, Vander Heiden ha riletto le sezioni pertinenti del suo libro di testo di biochimica. Ha anche collaborato con Navdeep Chandel, un ricercatore sul metabolismo della Northwestern University che all’epoca era uno studente laureato in un laboratorio di fisiologia cellulare dell’Università di Chicago.
Quando un altro laboratorio ha dimostrato che le proteine rilasciate dai mitocondri potevano innescare l’apoptosi, Vander Heiden e Chandel hanno ottenuto un indizio importante: la decisione di suicidarsi poteva ora essere ricondotta direttamente ai mitocondri. Eppure la domanda più profonda su cosa stesse accadendo al loro interno è rimasta misteriosa fino a quando i due ricercatori non hanno trovato una risposta, grazie a una serie di eleganti esperimenti progettati da Vander Heiden (che Chandel definisce “uno sperimentatore di livello mondiale”) per studiare come le molecole si muovono attraverso la membrana mitocondriale. Hanno scoperto che il rilascio delle proteine mitocondriali era un segnale di cedimento della centrale elettrica, un avviso alla cellula che era in corso un brownout e che era ora di interromperlo. Ma il blackout non era inevitabile; le proteine Bcl-2, come operatori di emergenza chiamati sulla scena di un disastro imminente, potevano rianimare la funzione metabolica dei mitocondri e impedire che le cose arrivassero a quel punto. Il segnale di suicidio, a sua volta, non sarebbe mai stato rilasciato.
Per Vander Heiden, questo è stato un “momento di svolta”. Tra le altre cose, significava che gli enzimi metabolici non si limitavano a fornire energia dal cibo. Il metabolismo governava la decisione più fondamentale che una cellula deve prendere: se vivere o morire. Ciò significava che doveva essere intrecciato alle cascate di segnalazione studiate dai biologi molecolari. All’epoca, ricorda, la sua sensazione era: “Oh, mio Dio! Non capiamo davvero il metabolismo”.
Vander Heiden non si sarebbe mai immaginato di addentrarsi in aree di ricerca che erano state scartate decenni prima, ma la cosa più sorprendente è stata la scarsità di ricerche in un’area che era “fondamentale per il funzionamento della biologia”, dice. “Mi sono guardato intorno e nessuno lo stava studiando”.
Thompson, riconoscendo l’opportunità, spostò l’attenzione del suo laboratorio sul metabolismo. Vander Heiden, nel frattempo, ha continuato a perseguire la domanda più ampia di Thompson su come l’organismo elimina le cellule immunitarie indesiderate. Sapeva già che i fattori di crescita, messaggi inviati da una cellula all’altra, impedivano alle cellule di suicidarsi, ma non era ancora chiaro come i segnali trasmettessero il loro messaggio di sopravvivenza. Ciò che scoprì in una serie di studi condotti alla fine degli anni ’90 seguiva perfettamente le sue ricerche precedenti. I fattori di crescita tengono in vita le cellule dando loro il permesso di mangiare. Senza questo permesso, una cellula si trovava presto in crisi energetica e i mitocondri rilasciavano i loro segnali di morte.
Il risultato è stato chiaro: il nostro corpo elimina le cellule indesiderate facendole morire di fame.
Risolvere il mistero del metabolismo
Quando il programma di dottorato di Vander Heiden stava per concludersi, non aveva ancora iniziato a concentrarsi sul cancro, ma i possibili collegamenti con la sua ricerca sul suicidio cellulare erano intriganti. Le cellule cancerose erano l’altra faccia della medaglia: cellule resistenti al suicidio, che non si preoccupavano più delle istruzioni di altre cellule. Così nel 2004, dopo aver completato la specializzazione in oncologia al Brigham and Women’s Hospital di Boston, era ansioso di studiare il metabolismo del cancro per il suo postdoc.
Trovare il laboratorio giusto non è stato facile. All’epoca, dire ai principali ricercatori che voleva studiare come le cellule tumorali consumano il glucosio era come avvicinarsi a un produttore di alta tecnologia e annunciare di voler studiare i camion che portano il carburante alla fabbrica. Sembrava, dice Vander Heiden, “una cosa davvero ridicola”.
Vander Heiden trovò infine una casa nel laboratorio di Harvard di Lewis Cantley, che oggi dirige il Meyer Cancer Center del Weil Cornell. La sua ricerca nel laboratorio di Cantley avrebbe contribuito a risolvere uno degli enigmi centrali del metabolismo del cancro: perché le cellule tumorali sono così affamate di glucosio. In passato i ricercatori avevano ipotizzato che le cellule tumorali ricorressero alla fermentazione perché avevano perso la capacità di utilizzare correttamente l’ossigeno e avevano bisogno di un altro modo per produrre energia. Ma la ricerca di Vander Heiden su una forma mutata dell’enzima piruvato chinasi ha mostrato qualcos’altro. Invece di essere utilizzato per produrre energia, gran parte del glucosio veniva spostato in percorsi utilizzati per costruire nuove molecole. Secondo la ricerca, ciò di cui un tumore in crescita ha più bisogno dal cibo è un maggior numero di pezzi di ricambio: materiali grezzi per la creazione di nuovo DNA, membrane e proteine.
Ripensare la chemioterapia
La ricerca di Vander Heiden con Cantley lo avrebbe portato anche a collaborare con Agios Pharmaceuticals, l’azienda che sta dietro a uno dei più promettenti nuovi farmaci emersi dalla rinascita del metabolismo. (Cantley dice di aver svolto un ruolo importante nella costruzione della scienza dell’azienda nei suoi primi giorni di vita). Il farmaco, AG-221, tratta la leucemia mieloide acuta, un tumore del sangue e del midollo osseo. Agisce bloccando il prodotto di una forma mutata dell’enzima mitocondriale IDH-2. Approvato dalla Food and Drug Administration statunitense in agosto, è stato salutato come il primo vero progresso per questa malattia in 30 anni.

L’approvazione di AG-221 non è l’unica cosa che genera entusiasmo nel mondo del cancro. A differenza di quasi tutti gli altri farmaci antitumorali, l’AG-221 non uccide le cellule tumorali, ma permette loro di uscire dal loro stato di squilibrio e di trasformarsi in cellule non cancerose, mature e funzionanti. Il fatto che un singolo enzima metabolico possa avere effetti così profondi sull’espressione dei geni in una cellula è ora uno dei tanti segnali che indicano che i cambiamenti nel metabolismo non sono solo una risposta alle esigenze di un cancro in crescita. Spesso possono essere la causa del cancro stesso. Questo rappresenta un importante cambiamento di pensiero: molti geni che causano il cancro, noti da tempo per la loro capacità di segnalare alle cellule di continuare a dividersi, hanno ora dimostrato di avere un ruolo aggiuntivo nel segnalare alle cellule di continuare a mangiare. Alcuni ricercatori ritengono che l’eccesso di cibo venga in genere prima, guidando le trasformazioni che seguono.
Dal suo arrivo al MIT e dall’apertura del suo laboratorio presso l’Istituto Koch nel 2009, Vander Heiden ha curato pazienti affetti da cancro e ha continuato a cercare terapie migliori. Negli ultimi anni si è concentrato sul miglioramento della comprensione della chemioterapia. Anche se in genere si pensa a veleni generici, la maggior parte dei farmaci chemioterapici funziona perché altera le funzioni metaboliche. Questo è noto da tempo, ma meno chiaro è il motivo per cui un particolare farmaco funziona per alcuni tumori e non per altri, anche quando due tumori presentano le stesse mutazioni.
È stato mentre spiegava ai suoi studenti di biologia oncologica come funzionano i farmaci mirati che Vander Heiden ha pensato per la prima volta a una risposta. Come medico oncologo, sapeva che i chemioterapici sono spesso scelti in base al punto del corpo in cui il tumore è sorto per primo, ma cos’è che fa la differenza in questa posizione?
La ricerca di Vander Heiden sui topi suggerisce ora che la risposta potrebbe risiedere in quali alimenti sono disponibili per il cancro quando si forma. Il melanoma e il cancro del colon, ad esempio, presentano spesso le stesse mutazioni e tuttavia, come spiega Vander Heiden, poiché i due tumori “crescono in luoghi molto diversi del corpo”, è probabile che “abbiano accesso a nutrienti diversi”. E aggiunge: “Non ha nulla a che fare con la genetica”. Se il ricercatore ha ragione, potrebbe cambiare radicalmente il modo in cui gli oncologi pensano ai farmaci da somministrare ai loro pazienti.
Mentre Vander Heiden rivolge la sua attenzione ai vecchi farmaci chemioterapici, ripensando al perché e al come funzionano, guarda ancora una volta al passato per trovare nuove intuizioni sul cancro. Potrebbe essere più di una coincidenza. Come dice Bevis, sua moglie, la vecchia Honda Civic non è l’unico oggetto di cui ha faticato a liberarsi. “L’elenco è lungo”, dice la moglie. “Odia gli sprechi e usa gli oggetti molto tempo dopo che qualcun altro li avrebbe sostituiti con un modello più nuovo e più brillante”.
Matthew Vander Heiden
Fonte: technologyreview.com
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