Radioterapia per il Cancro al Seno: Effetti Collaterali

Le radiazioni sono ampiamente utilizzate come trattamento adiuvante dopo un intervento chirurgico per il cancro al seno. Viene principalmente somministrato per prevenire le recidive ed è abbastanza efficace nel farlo. Ma uno studio pubblicato sul Journal of National Cancer Institute ( JNCI ) del 7 marzo 2007 ha dimostrato che le radiazioni aumentano anche il rischio di malattie cardiache nelle donne che le ricevono dopo un intervento chirurgico per il cancro al seno. L’uso delle moderne tecniche di rilascio delle radiazioni sposta il modello di danno, ma non lo rimuove.

È stato a lungo riconosciuto che il tipo di radiazione utilizzata negli anni ’60 e ’70 ha elevato il rischio delle donne di successive malattie cardiovascolari. Tuttavia, da allora le tecniche sono cambiate e gli oncologi delle radiazioni hanno spesso affermato che le nuove procedure di rilascio delle radiazioni sono state progettate deliberatamente per ridurre al minimo questo tipo di danno cardiaco. I pericoli delle radiazioni al cuore sono stati quindi frequentemente respinti come una cosa del passato e a innumerevoli donne è stato detto che le procedure eseguite su di loro erano sicure.

Ad esempio, in Clinical Oncology , un libro di testo pubblicato nel 2001 dalla American Cancer Society, il problema è minimizzato. Nel corso di due paragrafi, la sua gravità è ridotta al minimo una mezza dozzina di volte:

La tossicità cardiaca dovuta all’irradiazione è rara … Gli effetti sull’endocardio sono rari … Al di sotto di una dose totale di 4500 cGy, i danni indotti dalle radiazioni sono rari … Tamponade [una compressione del cuore pericolosa per la vita derivante da una raccolta di liquido nel pericardio (la sacca che circonda il cuore), ndr.) si verifica raramente. In generale, la pericardite è auto-limitata … La pericardite cronica è rara. L’infarto miocardico acuto [è] raro … (Lenhard 2001: 243-244).

Allo stesso modo, molti siti Web affermano che la moderna radioterapia è completamente sicura. Ecco un esempio di tale affermazione da breastcancer.org :

Le tecniche di radioterapia sono cambiate radicalmente da allora [gli anni ’70, ndr]. La nuova tecnologia consente ai medici di utilizzare la minima dose possibile di radiazioni. Possono anche indirizzare più precisamente le radiazioni al seno e lontano dal cuore, quindi il cuore riceve una quantità minima o nessuna.

Questo è ciò in cui credeva la professione medica ortodossa – e voleva che credessimo. Tuttavia, i fatti ora parlano diversamente. Lo studio JNCI è senza dubbio un duro colpo per le insistenti affermazioni della professione medica ortodossa secondo cui le radiazioni si sono evolute in una modalità sicura per il trattamento post-operatorio del carcinoma mammario.

Nello studio JNCI , i ricercatori del Netherlands Cancer Institute di Amsterdam hanno valutato 4.414 pazienti con carcinoma mammario sopravvissuti per almeno dieci anni dopo aver ricevuto la radioterapia tra gli anni 1970 e 1986. I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 18 anni. I tassi di malattie cardiovascolari di questi pazienti sono stati quindi confrontati con quelli osservati nella popolazione generale (Hooning 2007). In altre parole, questo è stato uno studio molto ampio e prolungato.

Ci sono stati un totale di 942 “eventi cardiovascolari” durante il periodo di follow-up. La buona notizia era che la radioterapia limitata al seno stesso non aumentava il rischio di malattie cardiovascolari. Tuttavia, quando la catena mammaria interna dei linfonodi sinistra o destra era inclusa nel campo di radiazione, come è comune nella radioterapia post-operatoria, aumentava significativamente tale rischio.

L’irradiazione della catena mammaria interna eseguita negli anni ’70 ha aumentato il rischio di infarto (infarto del miocardio) di 2,55 volte rispetto a nessuna radiazione. Ha anche aumentato il rischio di insufficienza cardiaca congestizia 1,72 volte. La radioterapia somministrata negli anni ’80 era anche associata ad un aumentato rischio di malattie cardiache: un rischio maggiore di 2,66 volte di insufficienza cardiaca e un rischio maggiore di 3,17 volte di valvole cardiache disfunzionali. (Questo è stato uno dei primi studi a studiare l’insufficienza della valvola cardiaca correlata alle radiazioni.)

Negli anni ’80, divenne comune aggiungere la chemioterapia adiuvante alla radioterapia. Il regime di chemioterapia standard utilizzato negli anni ’80 era il CMF (che rappresenta la combinazione di tre farmaci di ciclofosfamide, metotrexato e 5-fluorouracile). Tuttavia, questo studio ha scoperto che l’aggiunta della chemioterapia CMF alle radiazioni ha conferito un rischio aumentato di 1,85 volte di insufficienza cardiaca congestizia. Questa scoperta ha suscitato una grande sorpresa poiché questa combinazione non è mai stata ritenuta particolarmente cardiotossica.

È agghiacciante rendersi conto che oggigiorno la chemioterapia CMF è stata sostituita da regimi basati sui cosiddetti farmaci antracicline, il più importante dei quali è Adriamicina (doxorubicina). Questa classe di farmaci è già nota per comportare gravi rischi di cardiotossicità, inclusa insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente letale. Questo rischio aumenta in modo esponenziale maggiore è la dose della vita.

Una recente revisione dei Seminari di oncologia ha concluso che “dal 10% al 26% dei pazienti a cui sono state somministrate dosi cumulative di antracicline superiori a quelle raccomandate … sviluppa insufficienza cardiaca congestizia e che oltre il 50% dei pazienti a cui è stata somministrata tale dose subirà misurabili mesi di compromissione funzionale a anni dopo la fine della terapia “. Inoltre, la suscettibilità dei pazienti alla cardiotossicità indotta dalle antracicline varia ampiamente, con un drammatico aumento con l’avanzare dell’età (Jensen 2006).

Il rischio è ulteriormente aumentato dall’aggiunta di Herceptin (trastuzumab), un altro farmaco cardiotossico che viene sempre più utilizzato nel trattamento del carcinoma mammario. Herceptin può causare danni cardiaci che vanno da insufficienza cardiaca congestizia lieve e transitoria a pericolosa per la vita. Per citare l’avvertenza sul foglietto illustrativo, commissionata dalla Food and Drug Administration, Herceptin “è stata associata alla disabilitazione dell’insufficienza cardiaca, morte e trombosi murale che portano all’ictus” (FDA 2003). (La trombosi murale è la formazione di un coagulo fibrinoso sul rivestimento endocardico del cuore o sulla parete di un grande vaso sanguigno). Alla luce di questi minacciosi avvertimenti, sono urgentemente necessari studi incentrati sul rischio cardiaco cumulativo di radioterapia in pazienti a cui sono stati somministrati anche i regimi di chemioterapia contenenti Adriamicina e / o Herceptin.

Lo studio JNCI ha anche riscontrato un triplicante aumento del rischio di attacchi di cuore tra i pazienti trattati con radioterapia che hanno anche fumato tabacco. Gli autori avvertono correttamente che “i pazienti con carcinoma mammario irradiato dovrebbero essere avvisati di astenersi dal fumare per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari”. Più facile a dirsi che a farsi! La soluzione più logica sarebbe sicuramente astenersi dal dare radiazioni adiuvanti ai pazienti che insistono sul fumo.

Lavoro di investigatore medico Il fatto che l’irradiazione al seno aumenti il ​​rischio di malattie cardiache non è una novità. A partire dalla fine degli anni ’60, divenne noto che, dopo aver ricevuto radiazioni adiuvanti per prevenire la ricorrenza del cancro al seno, più donne del previsto stavano morendo di malattie cardiache, a volte decenni dopo il loro intervento chirurgico iniziale. Ci è voluto un brillante lavoro di investigatore medico per dimostrare che questo uso apparentemente riuscito della radioterapia era anche la causa di molti decessi cardiaci (Fajardo 2001). Tante donne stavano morendo per gli effetti collaterali a lungo termine, infatti, che ha controbilanciato più o meno qualsiasi beneficio di sopravvivenza derivante dal trattamento stesso.

C’è stata una grande resistenza a questa scoperta. I rapporti sui danni cardiaci causati dalle radiazioni iniziarono ad emergere già nel 1927, ma nonostante ciò, per i primi 60 anni del ventesimo secolo, il cuore fu regolarmente descritto un organo “radioresistente” (cioè resistente agli effetti negativi delle radiazioni), e le complicanze cardiache della radioterapia erano spesso descritte come rare e insignificanti (Desjardins 1932 e Leach 1943).

Ci sono voluti studi sistematici, nel corso di diversi decenni, dal Prof. Luis Fajardo dell’Università di Stanford per dissipare questa tenace errata percezione (Cohn 1967 e Fajardo 1968). La sensibilità del cuore alla radioterapia è stata davvero riconosciuta solo nei primi anni ’70 (Bouyer-Dalloz 2003). Anche allora, è trascorso molto tempo prima che il quadro completo delle malattie cardiache indotte da radiazioni fosse finalmente accettato nel pensiero medico (Hancock 1993).

Ulteriori prove iniziarono a emergere negli anni ’70. Un team svedese ha condotto uno studio clinico randomizzato e controllato (RCT) che ha coinvolto 960 pazienti con carcinoma mammario nel periodo 1971-1976. Questi pazienti hanno ricevuto un intervento chirurgico da solo o un intervento chirurgico preceduto o seguito da radiazioni. Un totale di 58 pazienti hanno avuto attacchi di cuore durante il periodo di follow-up, che è stato in media 20 anni. I pazienti che hanno ricevuto alte dosi di radiazioni avevano il doppio del rischio di quelli che non lo facevano. C’era anche un aumento del rischio di malattie cardiache ischemiche di 2,5 volte (cioè, il tipo causato da una diminuzione dell’afflusso di sangue al cuore). La differenza tra i due gruppi ha iniziato ad apparire dopo 4-5 anni e i tassi di incidenza di infarto hanno continuato ad aumentare nel gruppo irradiato da 10 a 12 anni. C’erano prove che la maggior parte delle morti erano dovute a danni indotti dalle radiazioni ai piccoli vasi sanguigni del cuore (Gyenes 1998).

In un altro studio, la forza del cuore è stata misurata da 15 a 20 anni dopo il trattamento per il cancro al seno. È stato scoperto che il 25% dei pazienti trattati con radiazioni al seno sinistro presentava problemi cardiaci durante gli stress test standard, rispetto a nessuno nel gruppo di controllo. La principale conclusione degli autori è stata che l’irradiazione del torace sul lato sinistro (che colpisce più frequentemente il cuore) potrebbe rappresentare un fattore di rischio per la cardiopatia ischemica (Gyenes 1994).

A causa di questi studi, negli anni ’80 furono apportate modifiche al modo in cui le radiazioni venivano rilasciate dopo un intervento chirurgico per il cancro al seno. Gli oncologi delle radiazioni hanno spesso affermato che con attrezzature e tecniche più precise, il danno cardiaco non era più un problema clinicamente rilevante. Sembrava plausibile. Tuttavia, l’ultimo studio mostra che tale compiacenza era mal fondata. La gamma di problemi cardiovascolari che possono seguire un’intensa irradiazione del cuore è in realtà molto ampia. Comprende sei categorie principali e varie sottocategorie:

1. Malattia pericardica
• Pericardite acuta durante l’irradiazione
• Pericardite acuta ritardata
• Versamento pericardico (ritardato)
• Pericardite costrittiva
2. Disfunzione miocardica
3. Fibrosi miocardica diffusa (con o senza malattia pericardica)
4. Malattia coronarica (CAD)
5. Anomalie della conduzione elettrica
6. Cardiopatia valvolare

Ciò che complica il problema è che le radiazioni colpiscono il cuore e il sistema cardiovascolare in modo non uniforme: parti diverse del sistema sono influenzate in modi diversi e gli individui differiscono nelle loro risposte. Per semplicità, non discuterò i complicati meccanismi con cui le radiazioni danneggiano il cuore e il sistema circolatorio. Ciò che è più rilevante è l’evidenza sperimentale e clinica di tale danno.

Dati di laboratorio considerevoli Esistono numerosi dati di laboratorio che dimostrano gli effetti dannosi delle radiazioni sul cuore. La maggior parte di questi esperimenti sono stati condotti sul coniglio bianco della Nuova Zelanda, perché ha reazioni all’irradiazione del cuore simili a quelle umane. In uno di questi studi, dopo una singola dose di radiazioni di 20 Gy, il 94% dei conigli ha sviluppato una qualche forma di malattia cardiaca (Fajardo 1970). Innanzitutto, c’è stata una reazione acuta, che è scomparsa entro 48 ore. Ma a partire dal 50 ° giorno, è iniziata una reazione ritardata e questo ha raggiunto il suo pieno sviluppo di 90 giorni. Entro 150 giorni, metà degli animali da esperimento erano morti. Ciò che colpisce particolarmente di questi esperimenti è il grado in cui è stato dimostrato che le radiazioni causano la fibrosi miocardica (un ispessimento del muscolo cardiaco).

Allo stesso modo, nella situazione clinica umana, anche la risposta del cuore alle radiazioni è divisa in una risposta acuta e a lungo termine. Come negli animali da test, la risposta iniziale svanisce piuttosto rapidamente. Ma poi, alcuni mesi o addirittura anni dopo, il paziente può provare dolore cardiaco (angina), difficoltà respiratorie o persino un infarto miocardico su vasta scala (attacco cardiaco). Il problema è che poiché si verificano molto tempo dopo il trattamento, questi effetti indotti dalle radiazioni sono indistinguibili dai problemi cardiaci “ordinari” (cioè che si verificano casualmente). Non c’è nulla in questi eventi che urla “malattie cardiache indotte da radiazioni”. Pertanto, il cardiologo potrebbe non stabilire una connessione con la precedente esposizione del paziente alle radiazioni.

Le ultime scoperte dovrebbero metterci in guardia contro l’arroganza in campo medico. Il professor Fajardo e altri hanno impiegato un enorme lavoro investigativo per dimostrare che le radiazioni danneggiano il cuore. Come risultato del loro lavoro, sono stati effettivamente apportati alcuni cambiamenti e gli oncologi delle radiazioni hanno accolto questi cambiamenti come prova che il trattamento con radiazioni era ora sicuro. Sebbene l’accuratezza dell’erogazione e del targeting delle radiazioni sia notevolmente migliorata, altri problemi, come l’effetto cumulativo cardiotossico della chemioterapia e delle radiazioni, rimangono in gran parte non affrontati. Ciò è particolarmente rilevante ora che la chemioterapia a base di Adriamicina è diventata lo standard di cura per il cancro al seno.

La radiazione è una classica spada a doppio taglio. Riduce sostanzialmente il rischio di recidive di carcinoma mammario in campo irradiato. Ma ciò comporta un aumento del rischio di danni al cuore, soprattutto quando le catene linfonodali mammarie interne sono irradiate o quando il paziente è un fumatore. I pazienti e i loro medici devono valutare attentamente benefici e rischi prima di concordare questo o qualsiasi altro trattamento potenzialmente tossico.

Ralph W. Moss, PhD

Henri Joyeux, Bérengère Arnal-Morvan
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